Die Mitarbeitenden des UniversitätsSpitals Zürich unterstehen den öffentlich-rechtlichen Erlassen des Kantons Zürich. Diese sind im Personalgesetz (PG), der Personalverordnung (PVO) sowie der Vollzugsverordnung zum Personalgesetz (VVO) geregelt. Ergänzend gelten – neben vereinzelten sonstigen Gesetzes- und Verordnungsbestimmungen – die massgebenden Vorschriften des Regierungsrates des Kantons Zürich, die Weisungen und Richtlinien der Gesundheitsdirektion des Kanton Zürich, der Finanzdirektion, des kantonalen Personalamtes und die spitalinternen Weisungen (namentlich der Spitaldirektion und des Human Resources Managements).
Für Assistenzärztinnen und -ärzte besteht zudem zwischen dem Kanton Zürich und dem Verband Zürcher SpitalärztInnen VSAO ein Gesamtarbeitsvertrag. Für die formelle Anstellung, Beförderung und Entlassung sowie für den formellen Funktionswechsel ist die Direktion Human Resources Management zuständig. Für Angestellte ab Lohnklasse 24 müssen Anstellungen und Entlassungen sowie die Festsetzungen des Lohnes und Versetzungen vom Regierungsrat bewilligt werden.